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辅助生殖行业浅析(一)
 投资部          2019-02-04

在环境污染、生活压力、生育年龄推迟等因素的综合作用下,我国不孕不育率从20年前的2.5% - 3%攀升到12.5% - 15%。2018年全国不孕症患者人数达近5900万,且仍在以每年5%的速度增加。体外授精-胚胎移植(IVF)作为目前辅助妊娠最有效的技术手段,近年来受关注度不断提升。

 

 

行业概述

目前治疗不孕不育的方法主要有三种:常规药物治疗、手术治疗和辅助生殖技术治疗,其中辅助生殖技术已逐步成为主流选择。

 

 

辅助生殖技术应用于不孕夫妇,是采用医疗辅助手段、使不孕夫妇妊娠的技术。主要包括两个大类别:人工授精AI 和体外授精-胚胎移植(IVF)及其衍生技术* 

*注:配子移植由于与IVF操作方式类似,是IVF简化的治疗手段,通常不单独归为一类。

 

 

辅助生殖的技术的评判标准为综合妊娠率,世界范围内试管婴儿技术的整体妊娠率为40%~60%,远高于人工受精技术的整体妊娠率15%目前试管婴儿技术为辅助生殖的主导技术,是生殖中心的主要盈利项目。 

截至2016年末,我国辅助生殖医疗中心中,72.5%已掌握试管婴儿Ⅰ代、Ⅱ代技术,其综合妊娠率在50%~60%之间;高水平的生殖中心正不断升级Ⅲ代技术,综合妊娠率可达到60%以上。 


体外受精-胚胎移植技术,俗称试管婴儿。目前,中国试管婴儿技术多处于一代(即体外授精-胚胎移植,In Vitro Fertilization and Embryo Transfer, IVF-ET)和二代(卵细胞浆内单精子注射,Intracytoplasmic Sperm Injection,ICSI)阶段,也有部分机构研究开展三代技术(植入前胚胎遗传学诊断,PGS< Preimplantation Genetic Screening >/PGD< Preimplantation Genetic Diagnosis >

 

 

a. 第一代试管婴儿

第一代试管婴儿,即体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization ,IVF-ET)。是指分别将卵子与精子取出体外后,置于体外人工控制的环境中使精卵自主完成受精过程,然后把早期胚胎移植到女性的子宫中,在子宫中孕育成为胎儿。主要用于解决女方各种因素导致的卵子运送障碍、排卵障碍、子宫内膜异位症不孕问题,以及部分男性因素的不孕症、免疫性不孕与不明原因不孕等问题

 

 

具体操作方法为:借助内窥镜或B超,从卵巢中取出成熟卵子,并将精子在试管或培养皿中一起培养以生成受精卵,受精卵进一步发育成胚胎后,再将胚胎移植到母体子宫内,使胚胎在母体子宫内继续发育直至成为成熟胎儿。1978年7月25日,在英国妇产科学家Patrick Steptoe和胚胎学家Robert Edwards的共同努力下,世界上第一例试管婴儿Louise Brown诞生,开创了胚胎研究和生殖控制的新纪元。

 

b.第二代试管婴儿

第二代试管婴儿(Intracytoplasmic Sperm Injection, ICSI,卵细胞浆内单精子注射)主要用于解决男性不育问题。适用人群包括严重的少弱畸精子症、不可逆的梗阻性无精子症、生精功能障碍(排除遗传缺陷疾病所致)、免疫性不育、常规试管婴儿失败或受精卵极低、精子顶替异常等患者。基本步骤是通过显微操作技术,直接将单个精细胞注入卵细胞来帮助卵细胞受精。对胚胎来说,ICSI是一种侵入性治疗,所以仅限于有必要者。1992年比利时的Palermo医师第一次利用ICSI获得了成功,从而大大拓展了IVF的应用。

 

 

*注:其与第一代试管医疗的主要区别是人为进一步介入受精过程,使用针管将精子直接注入卵子,是一种侵入性治疗。

 

c.第三代试管婴儿

第三代试管婴儿(Pre-implantation Genetic Screening/Diagnosis, PGS/PGD,胚胎植入前筛查/诊断)主要用于优选优生优育。适用于想要怀孕的高龄妇女、有复发性流产史或多次胚胎植入不成功的妇女,其目的是增加胚胎移植后的受孕成功率。在胚胎发育到四至八个细胞的阶段时,利用显微外科技术将胚胎中的一个或两个细胞(称为卵裂球)取出,进行基因筛选或染色体分析,选择健康的胚胎进行移植,从而提高试管婴儿的妊娠率和活产率。

 

 

PGS和PGD都是在胚胎学实验室对胚胎细胞进行的基因检测,但PGD由于涉及个别基因的详细检查,因此是一个比PGS更复杂的过程。


i. PGS

胚胎植入前遗传学筛查(PGS) 是筛选胚胎,以确保胚胎染色体数目正确,同时寻找任何结构异常的染色体的过程。 

类有23对染色体。如染色体太多或太少,是胚胎植入失败和流产最常见的原因。 PGS并不检测特定的疾病。例如,唐氏综合症是由于存在额外的21号染色体而引起的,PGS可以检测到这一点。老一代的PGS技术使用FISH分析单个细胞时,仅限于分析人体23对染色体中的5到10对染色体,然而新的测试方法,如单核苷酸多态性(SNP)分析、比较基因组杂交(CGH)可以对全部23对染色体进行检测。

目前这项技术主要应用于以下情况:1.35岁的高龄孕妇;2.复发性流产患者;3.试管婴儿失败者(3个周期);4.严重的男性不育患者。PGS技术被认为可以提高35岁以上、之前试管婴儿屡次失败以及反复流产女性提高试管婴儿的成功率。测试需要五到六个胚胎,这对于卵巢储备下降的妇女尤其有挑战性。有些妇女可能需要超过一个试管婴儿周期才能有足够的胚胎进行检测。


ii. PGD

胚胎植入前基因诊断(PGD) 是对胚胎基因测试的一个总称,即在胚胎植入先对其进行基因检测。主要针对携带有遗传性疾病或者遗传风险的夫妇,检测特定疾病基因的存在。在移植前,利用高通量测序技术对胚胎进行检测,选择无携带遗传性疾病的胚胎移植入女方子宫,从生物遗传角度,为有遗传性疾病的夫妇提供生育健康孩子的机会。

PGD测试可检测出基因易位(染色体物质交换或其他结构重排)导致的出生缺陷,智力低下或亨廷顿病,马凡综合征等隐性遗传疾病,还有囊性纤维化或Tay-Sachs病,X染色体上携带的遗传性疾病,如血友病或杜氏肌营养不良,还能鉴别出胚胎性别,以避免X连锁遗传病  

 

常见的IVF主要有长周期方案和短周期方案两种,不同之处在于使用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa,一种促排卵药物)的时间点与用量不一样。长周期方案的妊娠成功率略高于短周期方案。

a. 长短周期方案对比

 

b. IVF长周期方案过程

目前最常用的是IVF长周期方案。主要过程包括:控制性超促排卵(分为降调节和促排卵两部分,20 天左右)、取卵+取精、将卵子和精细胞在体外授精、胚胎体外培养2-5 天、胚胎移植、黄体支持(肌注黄体酮等药物)、妊娠诊断(移植后14 天通过检测尿和血)、2 周后B 超检查,了解胚胎发育情况、如多胎妊娠,需要进行减胎手术。

 

 

一般全部试管婴儿术前检查出结果,大概需要一个月的时间,所以从术前检查到试管婴儿胚胎移植完成、并确定怀孕,大概需要2 个半月的时间。


c. IVF短周期方案过程

短周期方案适用于卵巢功能较差,年龄较大的女性,其与长周期方案的差异在于促排卵阶段,特点是开始使用激素的时点较早、促排卵激素用量少。在短周期方案中,使用促排卵药物的时点提前到月经开始后第2天,因此通常仅需要15天就可获得成熟卵细胞;使用的药物与长周期相同,但剂量相对较少。获得卵细胞后,其余流程与长周期无异。

 

辅助生殖可以说是是不孕不育治疗的终极手段,经过常规药物和手术治疗没有取得效果,都有可能通过辅助生殖技术来实现治疗。在试管婴儿诊治过程中,辅助生殖药物占到总费用的50%左右。试管婴儿的费用构成:

 ① 术前的检查。一般在进行试管婴儿治疗前,夫妇双方要进行术前检查,主要是排除一些不适合进行试管婴儿的疾病如传染性疾病和不适合女方怀孕的疾病,这花费大约在2000-3000元。

 ② 试管婴儿的药物。试管婴儿是通过药物促排卵后取出女方的卵子的,所以一般要使用20-40支的促排卵药物,在加上前面使用的降调节药,总共需要9000-15000元。

 ③ 试管婴儿的取卵、培养、移植费用,如有多余的良好胚胎要进行冷冻保存,大约在10000元左右。如进行单精子注射(ICSI)要再加2000元左右。三部分的费用总共大约在3万元左右。

 

 

IVF发展历程

1978725日,在英国妇产科学家Patrick Steptoe和胚胎学家Robert Edwards的共同努力下,世界上第一例试管婴儿Louise Brown诞生,开创了胚胎研究和生殖控制的新纪元。并于1980年创建了世界上第一个辅助生殖中心Bourn Hall Clinic

第二例试管婴儿诞生于澳大利亚的Monash IVFVirtus HealthMonash IVF是澳洲排名第一和第二的辅助生殖服务提供商,共占据了澳大利亚70%的市场份额。

中国辅助生殖行业起步于20世纪80年代。自1981年国家设立首个精子库起,中国辅助生殖紧跟国际潮流,多次实现技术突破。19883月10日,经过著名妇产科专家张丽珠在艰苦条件下的不懈努力,中国内地第一例试管婴儿在北医三院诞生;随后张丽珠又相继培育了我国首例赠卵试管婴儿、首例冷冻胚胎试管婴儿、首例代孕母亲试管婴儿等;中国辅助生殖各个环节的技术也得到的迅速的发展,并跻身于世界的前列。2000年,国内首例运用植入前遗传诊断技术(PGD)的试管婴儿在广州中山医科大学诞生,我国辅助生殖技术正式进入第三代。

 

 

 

中美IVF技术对比

成功率方面,我国IVF成功率平均在30%-40%,而在美国成功率平均为70%-80%,居于世界之首;泰国、马来西亚的成功率60%-70%,仅次于美国;技术方面,国内以第一、二代IVF为主,而美国、泰国等已成熟使用第三代PGS/PGD技术;政策和伦理道德方面,国内禁止生殖细胞商业化、代孕等。

 

 

 

 产业链分析

1) IVF产业链

IVF包括从初诊建档开始到最后验孕一共要经历12 步,其中初步建档、制定方案、HCG注射、取卵取精、胚胎培养移植5 步需在IVF 专业机构完成。治疗费用主要包括体外受精-胚胎移植(51%)、药物(34%)、检查(10%)、保胎验孕(5%)四个部分。

 

 

这一过程中形成了比较完善的产业链:

 ① 上游:辅助生殖药物、器械。随着第三代IVF 普及,基因检测也具备进入上游的潜质;

 ② 中游:辅助生殖药物、器械渠道商。然而由于辅助生殖技术壁垒极高,且药物均为处方药,目前一般由药物、器械生产厂商自行向拥有资质的医院与机构进行销售。

 ③ 下游:IVF 医疗机构,如辅助生殖中心。


辅助生殖药物的治疗过程分为4个过程,降调节-促排卵-诱发排卵-黄体支持。降调节是指使生殖激素的自然生成暂时降低的过程;促排卵是指促进卵泡的生长和发育;诱发排卵是指使卵子最后成熟,成为可受精卵;黄体支持是指使子宫内膜为胚胎着床做好准备。

 

 

其中,促排卵药物费用占比最高,在60%以上,其次是黄体支持药物、降调节药物诱发排卵药物。促排卵过程需下丘脑-垂体-卵巢轴功能正常,有效的改善了临床妊娠率。常用药物为促性腺激素(Gn)类和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa),包括激动剂(GnRH-a)和拮抗剂(GnRH-A)。

 


 

2016年辅助生殖药物市场规模约41亿元,2015年增长15%预计2019年市场规模将达到63亿元,且在未来随着IVF市场的扩容实现进一步增长。默克雪兰诺和丽珠集团分别是国外、国内行业龙头,2016年国内市占率分别约50%和20%。

 

 

 

默克雪兰诺是全球唯一一家在不孕不育治疗领域提供全重组系列产品的公司。旗下产品包括果纳芬(注射用重组人促卵泡激素)、乐芮(注射用重组人促黄体激素α)、艾泽(注射用重组人绒促性素)、雪诺同(黄体酮阴道缓释凝胶)等,其中果纳芬是世界上使用最广泛的促性腺激素。

 

 

丽珠集团生殖健康管线产品包括丽申宝(注射用尿促卵泡素)、乐宝得(注射用尿促性素)、贝依(注射用醋酸亮丙瑞林微球)和注射用绒促性素(HCG);公司所有产品合计在中国的市占率约20%,未来随着公司生殖管线的不断优化以及价格优势,进口替代仍有提升空间。

 

 

截止2016年共451家辅助生殖中心获批,其中公立和民营比例将近9:12017前十大IVF有9家均为公立。其中,中信湘雅生殖与遗传专科医院以36,000例IVF周期数位于榜首,其IVF平均妊娠率稳定在60%以上。 

随着IVF牌照的放开,民营辅助生殖中心有望成为后起之秀。爱维艾夫医疗集团作为唯一的一家民营辅助生殖中心挤进前三名,2017年完成16,600例,平均妊娠率高达63.32%。

 

 


 

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