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蓄势待发,体外诊断新蓝海:质谱检验临床产业化概述 ── 中恒星光产业洞见系列(41)
 中恒星光股权投资          2018-03-05


质谱检验,长期以来被作为高端的化学分析手段,使用范围仅仅局限于实验室当中。随着气相、液相色谱
—质谱联用等技术的发展,质谱分析凭借高灵敏度、高特异性、高稳定性及耗时短的特性,逐步从科研领域往临床诊断渗透,产业化蓄势待发,有望在体外诊断行业中开辟一条全新的道路。

质谱基础概念
质谱是一种化学分析手段,可以用来鉴定未知化合物,定量检测已知化合物,并且可以用于化合物分子结构的分析。质谱仪将被测物质的分子电离化,并按离子的m/z(质荷比)大小,对离子进行分离,排列成谱,记录下来即为质谱(质量谱)。由于不同的物质具有特定的质量谱特征,通过检测每种离子质荷比及丰都,能够有效的对分子进行定性、定量分析,鉴定样品中存在的化学成分含量和类型。
质谱检验通过质谱仪来实现。样品由进样系统按照电离方式的不同送入离子源适当部位中进行离子化,接着由质量分析器对离子及其碎片按照质荷比进行分离,并通过检测器接受、检验和记录,输出最终质量谱结果。后续还将通过数据系统,对质量谱进行分析,得出对化学成分的检验结果。其中,离子源和质量分析器是整个质谱仪的最核心部件,决定着质谱分析的效率和灵敏度,是长期以来对质谱仪研究的重点。此外,为保证检测的有效进行,离子源、质量分析器、离子检测器必须处于真空环境下工作。

 

数据来源:公开资料、中恒星光整理

质谱图示例

 

图片来源:公开资料、中恒星光整理


质谱仪由于应用范围广、各部件种类多,加上可以与气相、液相色谱仪连用,因此种类非常繁复。从检测对象来看,质谱仪可以分成无机质谱和有机质谱两大类。对于临床检验来说,主要以有机质谱为主,按照应用特点又可以分为气相色谱
—质谱联用仪(GC-MS)、液相色谱—质谱联用仪(LC-MS)等几大类。但实际该分类并不严谨,由于离子源、质量分析器的品类繁多,不同附件可以互相配合以更好的应对不同样品分子的特性,因此单纯从检测对象或应用特点上难以体现该类产品的特点。目前比较常见的做法是在上述分类的基础上,再按照质量分析器的种类进行分类,例如气相色谱—质谱联用仪又可以分为气相色谱—四级质谱仪、气相色谱—飞行时间质谱仪等细分品类。

有机质谱仪按质量分析器分类


资料来源:公开资料、中恒星光整理


除了上述几大类之外,各类分析器还可以互相连用,各取所长,例如以四级杆为质量过滤器、飞行时间为分析器的四级杆飞行时间串联质谱等,各类质量分析器也多有变种和升级,在此就不一一描述。从使用量来说,四级杆及三重四级杆质谱仪凭借高性价比的优势,成为最受欢迎的质谱仪类型,按照我国2017年政府采购的情况推算,四级杆、三重四级杆质谱仪市场占比在50%左右。

临床质谱检验产业化方向
质谱技术具有高灵敏度、特异性和精确度的特点,并且通量高、检测速度快,优势明显。通过不同的离子化、分析方法配合,质谱分析在临床检验的适用范围非常广阔,被称为“Universal Detector”,能够在生化、免疫、分子、微生物检验等多个领域对传统方法进行替代。对比生化和免疫检验,质谱检验检出限更高,不受抗体或特殊生化反应的限制;在分子诊断领域,相比于传统基因检测手段只局限于检测核酸信息,质谱能够更全面的对核酸、蛋白、多肽、代谢物等进行检测,适用范围更广,能够更加深入的践行精准医疗的应用;而在微生物检验领域,质谱分析对前期样品处理要求更低,将原先需要十多个小时的检验过程缩短至甚至几分钟即可完成,并且质谱技术的高敏感度能够更加精确的区分菌株的表型。
目前而言,临床质谱检验的应用方向主要在检验科的微生物鉴定、药剂科的药代动力学研究上面。除此之外,新生儿遗传代谢病筛查、维生素D检测等也正在快速实现商业化当中。

1.微生物诊断
微生物诊断是指通过研究细菌、病毒、真菌等微生物的形态、结构、分类、生命活动等,指导临床疾病的治疗。传统微生物的诊断方法,需要对菌种进行筛选、培养,然后通过手工生化试验或自动鉴定系统来完成检验,前期的细菌培养、及后期的分型鉴定需要耗费大量时间,多数实验需要8小时以上甚至数天的时间。并且,传统方法能够鉴定的种类非常有限,准确度一般,对操作人员的要求非常高。而近年开始使用的分子诊断方法,虽然敏感性高,但费用高昂,不适合常规使用。
质谱技术在微生物诊断上,虽然前期仪器的投入较高,但检测耗时很短,多数实验可以缩短至几分钟内完成。并且,依托已经建立好的已知菌种数据库,质谱诊断能快速进行分型,如梅里埃的产品最高能够分辨超过2000种菌种,远高于传统手段的几百种。根据中国产业信息网数据,2015年我国微生物检测试剂市场规模接近12亿人民币,质谱检验的渗透率还较低,总体不超过5%,未来还有相当大的替代空间。

2.血药浓度检测
在临床治疗当中,药物浓度往往有最合适的范围,浓度过低疗效太差,浓度过高则可能引起毒性或副作用,造成不良后果,影响治疗。因此,在治疗过程中需要对患者的血药浓度进行监测,优化给药方案,以达到更好的疗效。
传统药物浓度的检测主要应用免疫化学的方法,包括放射免疫、酶联免疫、荧光免疫等,虽然检验方法简单,但只能检测少数几种药物,并且往往药物的浓度太低,易受代谢物等干扰,抗体反应有限,无法满足临床的需求。近年来,质谱检测凭借高灵敏度的特性,逐步替代传统检验方法。在国际上,包括疼痛治疗药物、抗精神病药物、麻醉药、器官移植患者使用的免疫抑制剂等药物的血药浓度检测已基本普及质谱检验。除此之外,根据临床指南,抗癫痫药、抗哮喘药、抗心律失常药、抗肿瘤药、解热镇痛剂等十多个品种药物,也被推荐进行血药浓度检验。质谱检验作为能有效对未知、已知物定性、定量的检验手段,在血药浓度检验的权威性越来越高,有望成为药物及其代谢产物检测的“金标准”。

3.新生儿遗传代谢病筛查
新生儿遗传代谢病筛查是指在新生儿早期对某些影响严重的先天性遗传代谢疾病进行检测,从而尽快进行治疗以减轻或避免疾病的危害。根据美国医学遗传学会的推荐,有超过54种遗传疾病应纳入新生儿筛查项目,其中有30种疾病是强制筛查的。而我国,从80年代开始就逐步推广先天性甲状腺功能减退正、苯丙酮尿症、先天性肾上腺皮质增速等代谢病的筛查,并且目前已经有多个病种实现免费筛查或国家补助服务。
传统新生儿遗传代谢病筛查多采用免疫诊断进行,关键问题在于单次只能检测一种疾病,操作耗时耗力,虽然单样本检测成本低,但对于超过50种的遗传代谢病来说,总体成本高昂。而质谱检验的优势在于能够一次性同时检测数十种疾病,同时实现全自动化,综合成本远远低于免疫诊断。美、日、欧等发达地区,已经广泛使用串联质谱技术对代谢病进行联合检测。而我国,当前遗传代谢病的检验项目还较少,免疫诊断的劣势并没有完全体现出来,但随着居民意识的提高,未来必然会逐步增加更多的项目,使用质谱势在必行。

4.维生素D检测
维生素D对人体健康有重大影响,长期缺乏维生素D不仅会造成骨质疏松、佝偻病、骨软化等疾病,同时与糖尿病、癌症、心血管疾病等也有非常强的关联。在欧美发达国家,维生素D的检测已经成为体检的重要项目之一。但是,在我国维生素D检验并未普及开来。关键在于人体内维生素D的含量低,使用放射免疫、竞争蛋白结合法等检验方法难以准确反映维生素D情况,无法为后续的干预提供有价值的意见。而被认为是维生素D检验“金标准”的串联质谱检验方法,能够准确定量维生素D的含量,但在我国普及率又太低,在缺乏有效检验手段的情况下,市场难以得到发展。理论上,维生素D检测的潜在用户规模极大,包括骨质疏松、骨软化等骨科疾病高发的老年人群体、新生儿等群体都有做维生素D检测的必要。

除了上述应用方向外,质谱还有望大规模应用于人体激素、微量元素等领域的检测。就应用方向而言,质谱主要是凭借其灵敏度、耗时短、高通量等优势对传统的检验方式进行替代。但问题在于质谱仪本身价格高昂,并且操作、分析对临床医生而言难度太大,难以顺理成章的对现有检验方法进行替代,实际在临床领域的渗透率非常低。如同NIPT的推广之于二代测序仪的快速普及一样,质谱检验同样需要一个真正“杀手级”的应用方向为产品的普及铺路。

市场概况
质谱检测的应用已经有相当长的时间,在化学、化工、环境、能源、医学、材料科学等各个领域四处开花。早在20世纪初,诺贝尔物理学奖获得者J.J. Thomson就已研制出世界第一台质谱仪,之后双聚焦、单聚焦、飞行时间质谱仪等现今常见的质谱仪原型先后问世,至20世纪中期已初步实现商品化,开始应用于石油、化工等领域。在20世纪中后期,随着串联质谱、气相/液相色谱—质谱连用等产品的问世,质谱检验开始对部分传统临床检验方法进行替代。但由于质谱仪价格高昂、质谱分析难度大等原因,除了美国等少数发达国家临床质谱检测在近年快速普及已形成一定规模外,包括中国等大多数地区,临床质谱检验仍处于萌芽阶段。
根据Zion Market Research的数据显示,2015年全球质谱仪设备市场规模约49亿美元,预计2015年至2021年全球市场将以7.9%的年复合增长率增长,在2021年有望达到77亿美元水平。但在临床试验领域,目前质谱仪的渗透率还较低。按照中泰证券研究所调研数据统计,2016年美国临床质谱销售量在700台左右,按每台30万美金的均价计算,总计存量市场约2亿美金,远远小于体外诊断中其他细分市场。
中国质谱仪市场尚属于早期阶段,但增长十分迅速。当前绝大部分的质谱仪都由国家科研单位、高校、医院所采购,因此从公开的政府采购、中标信息可以大致推算出质谱仪市场的规模。根据中国政府采购网公开数据统计,2017年全年有效的质谱仪采购数量为671套,总计达15.41亿人民币,较2016年全年增长了35%。但是临床质谱试验的渗透率非常低下。按采购金额来划分,最主要的采购方是政府监管部门,占比50%,以食品药品检验机构采购最多,此外还有环境检测、检疫检验、疾病防控、地质探勘、水利、公安等监管机构。除此之外,科研机构、高校的采购量紧随其后,各占20%以上。医院的采购量占比仅3%2017年全年只有15家医院进行质谱仪的采购,质谱仪的临床使用尚有相当长的路要走。

数据来源:公开信息、中恒星光整理

 
从市场竞争状况来看,全球范围市场集中度非常高,CR5高达88%。龙头AB SCIEX(丹纳赫子公司)、安捷伦、赛默飞、布鲁克、梅里埃等都是传统体外诊断的知名公司。

数据来源:Kalorama Information、中恒星光整理


而我国质谱仪市场被外资产品完全垄断,赛默飞、安捷伦、沃特世、AB SCIEX、岛津这5家外资质谱仪巨头占了市场超过80%的份额,市场集中度很高。国产方面,仅有不到10家的国产厂商能提供质谱仪产品,在2017年只有毅新博创、天瑞、普析通用三家国产厂商产生销售,中标量都只有数台的规模,难以对外资厂商构成威胁。

数据来源:公开信息、中恒星光整理

   
临床用质谱仪,与监管部门、科研所用质谱仪不同,还需要获取CFDA的资质才能进行销售及临床使用。从CFDA目前在册的注册质谱仪来看,外资厂商同样具有压倒性的优势,国产厂商只有毅新博创、赛尔迪、意诚默迪三家拥有相关注册证。而在销售方面,2017年仅有毅新博创一家国产公司产品被采购用于临床。另外,可以看到赛默飞、安捷伦等质谱巨头并没有相关注册证,有可能是中国临床质谱检验尚处于早期萌芽阶段,各方面条件都不太成熟,巨头们并不急于进入。


数据来源:CFDA、公开资料、中金公司研究部、中恒星光整理



未来展望
毫无疑问,临床质谱检验的渗透率仍然较低,远不如在其他领域的使用量大,即使在美国,质谱检验在临床诊断的渗透率也只有10%上下,而我国基本处于萌芽阶段,市场远远没有成型,仍然有相当大可挖掘的空间。产业化进展并不顺畅,问题在于质谱分析对于传统的临床检验手段来说,虽然优势明显,但是价格高、操作难度大等劣势也同样非常明显,阻碍替代进程。
首先,质谱仪的价格昂贵,并且需要配备不同类型的质谱仪以应对不同的检验要求。例如血药浓度检验常用的液相—三重四极杆质谱仪、做微生物检验常用的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪,价格都在250万人民币左右。昂贵的价格背后,是质谱仪的高技术门槛。质谱分析的过程,牵扯到生物、化学、光电、电子、高真空、机械、软件、物理等多个学科技术的交叉,不同于PCR等分子诊断技术能够依靠荧光进行标记,离子在质谱仪内的运动轨迹无法看到,控制更是难上加难,国产厂商迟迟没能开发出能够威胁外资厂商的产品,迫使仪器降价。虽然已经有部分国产厂商拿到了医疗注册证,但是如三重四极杆、飞行时间、离子阱这些核心关键部件还是无法自产,得依靠进口再进行整机组装。并且整机的开发也往往是模仿外资产品,虽然能开发出整机,但关键无法做到“knowhow”,产品的精度与外资产品差了数个数量级。
其次,当前质谱分析本身技术所限,对于操作人员的要求非常高。在样品制备上,虽然质谱仪有样品处理速度快的优势,但是其高灵敏度的特点也暗示着其非常容易受到污染,这要求样品的纯度很高,但人体的体液或排泄物的组分相当复杂,没有一定的处理能力将造成仪器污染,最终结果失真,无法解析。其次,在质谱解析上,目前临床使用的标准图谱库还没有完善,虽然部分物质能够直接进行解析,但是很多未知物质还需要依靠分析人员的图谱解析能力,临床医生并非专业质谱解析人员,使用起来处处掣肘。简单而言,质谱分析对于临床医生来说,操作、分析还不够“傻瓜”,使用起来并不顺手。
第三,质谱分析虽然在不少领域有大量的应用,但是并没有一个“杀手级”的应用诞生,现在的微生物诊断、新生儿代谢遗传病筛查等,质谱检验的优势还不足以对传统手段进行替代;而维生素D检验,本身临床意义不是特别充分,推动也必然缓慢。就如同NIPT对于二代测序仪的意义,质谱诊断也需要一个无可替代的应用出现,并且还需要国家政策的支持推动,才有望获得爆发。
简单而言,中国质谱市场的发展还有相当长的路要走,这需要技术的积累、市场教育的推动以及一个有爆发力的应用出现作为契机,相信质谱一定能成为体外诊断领域下一个增长热点。

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