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微流控芯片在体外诊断中的产业化展望 ── 中恒星光产业洞见系列(34)
 中恒星光RDDM组          2017-11-13


随着体外诊断(
IVD)技术逐步往自动化、集成化方向发展,微流控技术已经成为行业进步绕不开的一个话题。近年来,微流控技术已经成为生物科技研究人员的新宠层出不穷的初创公司给体外诊断行业画下一幅美好的未来蓝图,但由于产业化迟迟没大规模推进,微流控技术的前景开始受到质疑。究竟微流控技术能否协助体外诊断行业的技术升级?以及微流控技术现在产业化的瓶颈又在哪里?

微流控芯片简介
传统的生物、化学、医学分析过程中的样品制备、反应、分离、检测等操作都需要分步骤进行,涉及到多仪器试剂,且操作往往繁复耗时长。微流控技术,则是将所有步骤集成一块几平方厘米尺寸级别甚至更小的芯片上,自动化完成所有操作。由于其替代了实验室的大部分功能,微流控芯片又被成为芯片实验室(Lab-on-a-chip)

 

芯片实验室

 

图片来源:汶颢股份

 
微流控是涵盖生物、化学、医学、物理、电子、材料等交叉学科,发展得益于上世纪六十年代的微电子技术的快速进步80年代开始有研究人员进行微流控芯片实验,90年代已经开始尝试将体外诊断的检测手段进行芯片微型化紧接着90年代中期逐步走向商业化
技术上来看,微流控芯片采用与半导体芯片类似的加工技术,在单晶硅片、石英、玻璃各种有机聚合物上,通过光刻浇筑模、激光刻蚀手段,在芯片上构建各种液池和相互连接的微通道系统,并通过精密的控制,使得加入的样品或其他加入的液体能沿着既定路线、流速等条件完成检测所需的各种反应步骤。并且随着微电子加工技术的快速发展,已经能够在芯片上构建集合多种功能的复合系统从而实现大量平行处理样品目的。对液滴的驱动上,现在主要利用气压或者离心力来推动,也有采用电介质电润湿毛细管电泳等多种创新手段。
对比传统实验技术,微流控芯片除了具有自动化、集成化的特点外,还有高通量、物耗少、样本需求低、减少交叉污染等诸多优势。


体外诊断中的微流控应用
 
微流控芯片被认为在医学研究、药物筛选、体外诊断、卫生检疫、环境保护等诸多领域存在广阔的前景。根据MEMS咨询数据,2017年全球微流控器件市场规模达到25亿美元,2022年将达到58亿美元,复合年均增长率为18%。

 

微流控芯片应用领域

 

图片来源:MEMS咨询《微流控产业现状》


从产业化进度来看,体外诊断无疑是走在最前的市场,不论是生化、免疫还是分子诊断细分领域,都有相应的微流控产品出现,这是市场在多年发展后为了适应不同的诊断需求所催生的。对于大型医院、区域中心实验室来说,由于样本量大,看重的是单位时间内的检测量,因此自动化流水线式的机械作业更为适合;而对于基层医疗机构或者急诊、ICU等,要求的则是检验即时、操作简单、对人及环境的影响要求低,微流控无疑是做即时诊断(POCT)更好的选择。
生化诊断属于体外诊断中门槛较低的细分市场,经过多年的发展和激烈竞争,国产设备已经大规模普及开来,并且成本也随之大大降低,不少基层机构都有相应配备,因此微流控技术在当前技术尚未成熟、成本仍然较高的情况下,竞争力稍显不足。但在未来,随着技术的成熟,微流控产品简单的操作、小型化的优势,很有机会将家用或者智能穿戴的概念引入生化诊断,从而实现病人的自我实时监控,对比当前仅能测心跳、血压、血糖等简单数据的家用设备来说,无疑更具吸引力。
在免疫诊断方面,最具代表性的POCT技术即胶体金免疫层析技术,但该技术受材料、环境、人为操作因素的影响太大,稳定性差,因此往往只能用于简单定性,并且准确率也往往不尽如人意。而高端的化学发光设备,灵敏度高、速度快、重复性好,但设备体积庞大且价格昂贵,难以用于基层。微流控芯片的出现使得化学发光的小型化、自动化成为可能。相较于普遍重量高达几十千克的大型机械手臂式化学发光仪,微流控化学发光仅有几千克的重量使其更能适应基层的环境。目前微流控化学发光已经成为国产厂商下一个比拼的热点,例如迈瑞、理邦、北京纳讯、华迈兴微都有类似的产品出现。
如何POCT化一直是分子诊断领域的难题。由于分子诊断天生特性所限,交叉污染问题严重,因此对于环境有十分严格的要求,需要建设相应的大型标准实验室进行操作。并且分子诊断的步骤十分繁琐,过程耗时耗力,对于操作人员的专业性要求也非常高,因此现在只能在三甲医院普及,难以下到基层。但是现有的免疫类POCT产品,在部分疾病的检测上又有非常大的局限性。由于免疫诊断需要等到病人自身产生足够量的抗体或抗原,才能通过检测判断是否感染,因此需要一个数周的“窗口期”后才能进行准确检验。这对于有非常高即时性要求的传染病来说,检测结果失真将导致严重后果。而分子诊断能大幅缩短“窗口期”至1-2天,检测就能给出准确的定量结果,基层是把控传染病的第一道关口,对于分子诊断的需求是非常强烈的。微流控能够将分子诊断繁琐的步骤集成于一步,且所有反应都在封闭的环境中自动完成,减少了人为和环境的影响,杜绝交叉污染问题,还能缩短检测时间,使分子诊断POCT成为可能。这一领域诞生了大量的明星产品,最出名的是赛沛(Cepheid)的GeneXpert PCR仪,实现了全流程的集成自动化,将微流控的优势发挥到极致。另外国外还有BioFire、Roche、Alear、Quidel等多家明星企业涉足,国内尚处于早期,但博晖创新、博奥生物均有类似产品出现。

 


微流控技术产业化瓶颈
虽然微流控技术拥有诸多优势,但实际在产业化道路上进展十分缓慢,成本太高、仪器稳定性差等问题屡屡使大众望而却步,那么问题又出在哪呢?
首先,微流控虽然发展时间不算太短,但本身属于多学科交叉领域,涉及面广且复杂,需要各领域的基础研究、创新为其创造工具,并且多种技术的融合使用也往往会有很多问题产生。例如在流体的驱动上,由于在微观级别流体的性质有了很大的不同,驱动力的不恰当选择容易造成流体堵塞或驱动效率过低的问题,在解决方案的选择上就同时涉及了物理、化学、电子等多个学科。
其次,微流控芯片的材料也是个等待解决的问题。虽然微流控芯片在制造上与半导体芯片有相似之处,但由于可能涉及到各类化学试剂的使用、温度控制和检测,要求材料具有化学惰性、热稳定性以及有优良的光学性质。现在常用的单晶硅、玻璃、石英,都有价格成本过高的问题,而各类有机聚合物虽然成本低,但物理、化学性质具有很大的局限性。
第三,配套产业尚未完善。虽然微流控芯片核心区域可能就几平方厘米大小,但涉及到的上游产业却相当庞大,并且对加工精度等有非常高的要求,这使得成本一直居高不下。虽然也号称芯片,但其产业链成熟度与半导体芯片完全不可同日而语。
最后,微流控芯片一直没能产生一款颠覆性的产品,虽然其在各个领域均有涉及,但由于技术尚未成熟,往往跟现在主流的技术一比,并不具备太强的优势,难以形成替代,特别是在稳定性、成本上均有所劣势的情况下,更是难以成为第一选择,诸多创新仍然停留在实验室当中。

 

 

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