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CRO之动物实验 ── 中恒星光产业洞见系列(16)
 Kay & Hank          2017-03-20


近20年来,医药研发的难度越来越高,所耗费的成本、时间不断上升,巨大的风险迫使医药公司将部分研发工作外包,带动了整个CRO(Contract Research Organization,合同研究组织)行业快速发展,催生了一大批跨国企业。CRO作为我国医药近年重磅政策仿制药一致性评价的最直接受益行业,相信大家对其一定不陌生,但医药研发本身跨度极大,CRO所涉及环节众多,每一环均值得深入探究。本文将就CRO行业进行简单介绍,并特别选择大众较为陌生的动物实验环节进行详细讨论。


CRO简介
CRO即医药研发测试外包组织,负责替药企进行药品研发过程中所涉及的活动,如临床前测试、临床研究、注册审批等。简单划分,CRO企业可以分为临床前CRO和临床试验CRO两大类别。临床前CRO主要从事化合物研究服务和临床前研究服务,其中化合物研究服务包括疾病调研、化合物筛选、中间体合成及工艺开发等;临床前研究服务包括药代动力学、安全性评价、动物模型等。临床试验CRO主要以临床研究服务为主,包括I至IV期临床实验技术服务、数据管理和统计分析、注册申报及上市后的药物安全监测等。
动物实验是临床前试验的重要内容,其在新药药理尚未探明的情况下,帮助研发者探究新药在动物体内的动态变化规律,进一步推用到人类,建立实践基础,避免盲目进行人体实验造成伤害。一方面动物实验提供药效依据,指导下一步临床试验设计;另一方面则用于探究药物毒性、副作用,保证新药的安全性。

CRO主要服务内容

资料来源:公开资料,中恒星光整理


CRO行业于上世纪70年代在美国兴起,随后在北美、欧洲、日本等发达国家地区迅速发展,近年来开始不断往中国、印度等国家转移。据统计,至今CRO承担了全球近1/3的新药研发工作,已经成为医药行业不可缺少的环节。Frost& Sullivan数据显示,CRO凭借着高度专业化的研究网络和团队,能有效缩短新药20%-30%的研发时间。对于药企来说,上市速度的加快意味着资金投入和潜在风险降低,以年销售额超过20 亿美元的重大抗癌药为例,早上市一个月就能新增2 亿美元的潜在收入。

数据来源:Frost&Sullivan


全球CRO市场规模快速提升,2006年至2013年,CRO市场规模从196亿美元增长至463亿美元,年均复合增长率达13.07%。随着制药企业越来越倚重CRO作为其研发的外部资源,在全球药企研发支出稳定增长的背景下,CRO业务渗透率(CRO规模占医药研发总规模比例)不断提升,从2010年28%增长至2013年40%。

数据来源:Frost& Sullivan


在市场份额上,欧美国家CRO企业占据了绝大多数份额,全球TOP50的CRO企业大部分是美国和欧洲公司。全球市场集中度非常高,前六位公司占据56%的市场份额,并且各巨头仍然在迅猛地进行外延并购,未来行业集中度将进一步提高。

 

数据来源:Quintiles、ISR Research 2016


我国CRO行业起步较晚,但随着我国医药工业的快速发展,加上跨国药企由于本土人工等成本高昂,开始将大量研发任务外包至中国企业。其中,由于动物实验在欧美限制严格,且公众反对强烈,大量动物实验工作也随之转移至中国进行。1996年美迪生药业在中国设立第一家CRO企业后,昆泰、科文斯等知名跨国CRO企业陆续进入中国。2000年后,本土CRO企业开始涌现,发展至今出现了药明康德、泰格医药、博济医药、华威医药等一系列知名的、具有国际影响力的本土CRO公司。
根据全国医药技术市场协会数据,我国CRO市场增长迅速,2007年市场规模仅48亿元,但2015年即超过379亿元,年均复合增长率近30%。其中,临床CRO市场从27亿元增长到215亿元,年复合增长率29%,2015年市场占比56%;临床前CRO 市场从21亿元上升至164亿元,年复合增长率29%,市场占比为44%。

数据来源:全国医药技术市场协会

    
与国际市场不同的是,我国CRO行业集中度低,企业超过500家,行业整体技术能力薄弱,多数小型企业仅能提供简单的注册申报服务,无力提供系统的临床前研究和临床研究服务。其次,我国CRO行业结构呈现出与国际市场相反的状态,临床CRO规模远大于临床前CRO规模,主要原因在于临床前CRO技术门槛高于临床CRO,对于本土多数企业来说,进入以服务为主的临床CRO更为容易。参考国际市场,未来中国CRO市场将面临整合,具有高技术门槛的临床前CRO企业向下游临床CRO环节延伸更为容易一些。


动物实验简介
实验动物科学是一门新兴的综合性基础科学,涵盖了实验动物和动物实验,其中实验动物是研究动物的育种、保种、繁殖等,目的是为实验提供标准化的动物;而动物实验是在动物身上进行实验操作并研究和学习其反应和结果,从而解答医学、生物学等方面的具体问题。动物实验虽饱受争议,但其存在主要是为了代替人类去进行安全性和有效性实验。动物实验应用领域极广,比如在生命科学领域中要研究各种生理现象和疾病防治,如研究恶性肿瘤的致癌原因时会使用裸鼠等。多种疾病的病理、发病和治疗机制等都是通过动物实验证明,比如高血压、心脏病、糖尿病、肺炎等。在制药工业和化工领域动物实验也有举足轻重的作用,可取致癌、致毒等对生命影响程度的结果。其他涉及动物实验的领域包括畜牧、农业、食品与饮料添加物、轻工业、环保、国防军工、行为科学等。
动物实验的历史最早可追溯至公元前2-4世纪的希腊,据说亚里士多德也是第一批做活体动物实验的人。到了公园2世纪在罗马的一位医生Galen对猪和山羊进行了解剖,因此被称为活体动物实验之父。1922年胰岛素被从狗体内分离出来,对糖尿病的治疗带来跨越式的推动。在美国动物实验真正被从行政层面推动是在1937年,当一种叫Elixir Sulfanilamide的药物使得超过100人致死之后,美国政府规定药物在正式上市流通之前必须经过动物实验。
由于实验动物应用领域广泛,据不完全统计全球每年用以实验的脊椎动物约1亿。根据美国农业部门统计,2014年美国用以实验的动物在83万左右,这里面还不包含鼠类动物。在发达国家,实验动物已是独立的科研部门,并形成完整的上下游产业链,从动物的养殖、饲料、各类用品,到实验研究、应用、人员培训等形成完整的体系。动物实验大多在大学、医学院、研究所以及动物实验研究单位进行,美国有1300个相关机构,而日本专门生产实验动物的公司就有50多个 。在美国由国会通过实验动物的管理法规,尤其对实验动物的质量有明确规定,促使生产实验动物的单位进行升级改造,并淘汰了不达标的机构。法规对动物实验技术也做了明确规定,比如化学药品的安全性实验必须通过两种以上的动物实验,一是大动物实验(犬、猴类等),二是小动物(鼠类等)。新产品上市之前必须将动物的品系质量、操作过程等经过几年的试验反复验证,再将结果报与美国FDA审查,如此动物试验提供了科学依据也更好得保证了新品质量。在产业需求推动下也有一批从事相关业务的公司发展迅猛,比如由动物养殖起家的查尔斯河通过向动物实验CRO业务拓展以及一系列并购发展壮大,已在纽交所上市。
我国实验动物领域发展较滞后,80年代从发达国家引入不同种鼠建立实验动物种子库。近年国家积极推进实验动物领域的发展,在多个地方建立实验动物中心、举行学术交流活动、开展多个研究课题,如用狗、大鼠进行心血管系统方面的研究。在政策推动下,在多个领域动物实验成为必经环节,比如《医疗器械注册管理办法》的规定在进入临床试验前,需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品应提交动物试验报告。在新药方面从发现到上市必须经过安全性和有效性评价,必须执行《国家非临床研究质量管理规范》认证。目前我国该领域的公司较分散,还没有出现巨头企业。北京中科灵瑞生物从事实验动物生产及CRO动物实验服务,已是国内相关行业发展较好的公司,在2015年挂牌新三板,收入仅1000多万。未来或许通过产业链上下游及横向整合,在实验动物领域出现巨头企业。
以新药的临床前药效学试验为例,药效学的目标是反映药理作用的本质,而证明的手段必须包含动物实验。实验中需要对动物模型、实验方法进行精心设计和管理才能做到科学、严密。对照实验是常用的方法之一,比如阳性药物对照,与已上市并公认最有效且作用相似的药物进行对照。同时,动物的选择也至关重要,要求使用健康、符合实验标准的动物。一般尽可能选择与人在生物学上接近,在解剖、生理功能类似的动物,同时要使用大、小动物组合,以降低个体差异和实验误差使得统计结果更精准。以药效学试验中的动物选择为例:


动物实验在新药的安全性评价中可提供新药对人体健康危害程度的科学依据以及预测其有害程度。安全性评价的目标是找出药物的毒性剂量,确保安全剂量范围,发现毒性反应,确定毒性是否可逆以及解救措施。当然,动物实验也有其局限性,比如动物和人体对药物反应有一定差异性,同时实验动物数量有限,发生率低的有害反应可能难以发现。


相关立法
动物实验毫无疑问在当今医学研究中扮演着不可替代的角色,是生命科学发展的重要基础条件。千万实验动物的生命为代价换来的科学进步,其背后隐藏的法律、道德伦理问题已经引起社会的广泛关注,近年来反对动物实验的呼声越来越强,不仅仅是动物保护组织抗议,许多国家的政党组织也将反对动物实验作为其重要的政策主张以争取选票,体现了目前大众对动物实验的反对态度。
目前欧美国家在如何对待实验动物的立法核心上,广泛采用1959年提出的3R法则(The Three R’s),即减少(Reduction)、优化(Refinement)和替代(Replacement)。简而言之,该法则要求动物实验必须尽可能的以无意识的被试动物替代有意识的脊椎动物、减少被试动物数量、精简实验过程以减少伤害。
欧洲一直走在动物保护的最前列,其中英国是拥有最严苛的实验动物保护法案的国家,其在1986年通过了《Animals (Scientific Procedures) Act 1986》,要求进行动物实验必须取得三类执照,并且必须进行实验的成本效益分析,保证实验动物使用量最少、对动物造成的疼痛和忧虑最低。此外,法国、瑞典乃至欧盟理事会均在上世纪80-90年代通过了类似法案。至2003年,欧洲议会进一步加强了动物保护法案,逐步限制乃至禁止欧盟境内化妆品的动物实验。
相较之下,美国在实验动物保护方面显得较为宽松。虽然其在1966年通过了《动物权益法案》(Animal Welfare Act),但仅对哺乳类动物提供了保护,且执行标准较低。随后数次对法案的修订,又进一步缩减了保护范围,目前仅有少量种类的实验动物得到立法保护。因此,美国在很长一段时间内一直是实验动物的出口大国。但随着国内反对动物实验的势力日益强大,政府官员们也一再承诺将加强动物保护,因此近10年来部分动物实验相关产业开始转移至中国、印度等国。
中国同新加坡、日本等亚洲大部分国家一样,在保护实验动物方面并没有制定严格的法律法规,且公众在该问题的观点上也同欧美国家有很大不同,因此欧美国家一些法律禁止或容易引起公众方案的实验项目经常被带到亚洲国家进行。中国最早的关于实验动物法规为1988年国务院批准施行的《实验动物管理条例》,其中对实验动物的饲养管理、检疫和传染病控制、实验动物应用、进出口、从业人员等进行了详细的规范,但对于实验动物的保护则着墨甚少,通篇仅有第六章第二十九条规定“从事实验动物工作的人员对实验动物必须爱护,不得戏弄或虐待”。之后国家机关又陆续颁布了《实验动物质量管理办法》、《国家实验动物种子中心管理办法》、《实验动物许可证管理细则(试行)》等法规文件,对实验动物流程规范做了更详细规定。直到2006年,国家科技部颁布了《关于善待实验动物的指导性意见》,才对实验动物伦理福利等提出要求,但从实施效果上看,相关人员对于实验动物伦理福利的认识还很肤浅,实验动物伦理福利机构流于形式,审查委员会形同虚设。
时至今日,对于动物实验的必要性之争仍未有结果,虽然开始有可模拟人体反应的器官芯片或计算机模型出现,但以现在的技术水平,如果缺少动物实验,许多重大的生命科学研究将无法继续进行,药物、医疗器械研发将陷入停滞,有可能导致更多的人丧生。另一方面,也有反对者认为动物实验的效果并不理想,实验动物的反应可能跟人体反应截然不同,动物实验丧失意义。但无论如何,尽可能的减少实验动物伤害和痛楚应该是每个操作人员可以做到的,也是必须遵守的道德准则。

俄罗斯纪念实验动物的实验鼠雕像 

资料来源:公开网络,中恒星光整理 

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