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人体微生物组 ── 中恒星光产业洞见系列(14)
 Kay & Hank          2017-02-28

 


自2001年人体基因组计划完成以来,对于人体基因的了解日渐深入,研究成果迅速投入到实际应用中,催生了基因测序、靶向治疗、无创产前检测等一系列产业,在近年成为最热门的医疗领域之一。但是,对人类健康同样至关重要的人体微生物组却不被大众所知,其研究和产业化同样在快速发展中,有可能掀起精准医疗的下一个浪潮。本文将就人体微生物做简单介绍,并对其研究进展、产业化应用等做进一步的探讨。

微生物组是什么?
人体微生物组又被称为“第二基因组”,与人体基因组一同决定了个体的健康情况。基因组体现了个体间的遗传因差异,而微生物组则展示了外界环境对个体的影响。
人体微生物组包括和人体共生的所有微生物,如细菌、真菌、病毒以及一些小型的原生动物等。与基因组不同的是,这些微生物并非与生俱来的,而是在出生后通过呼吸、母乳等各种渠道进入人体。微生物无处不在,在人类之后的日常活动中都时时刻刻在对人体产生影响,因此微生物们发挥着人体与外界环境“交流”的功能,对人体维持稳态起到重要作用。
微生物主要分布在人体的内、外表面上,例如皮肤、呼吸道、消化道、泌尿生殖道等,形成了微生态系统,不同部位的微生物种类、密度等等均有差异,发挥着如新陈代谢、免疫反应、食物消化等功效。如果这些微生态系统遭到破坏,将无法正常发挥功能,进而影响人体的健康水平。
在微生物组中,肠道菌群是最重要的组成部分,占人体微生物总量约80%,重达1千克,数量超过100万亿个,是人体细胞数量的10倍。如此庞大的肠道微生物与宿主经过长期协同进化,已经成为宿主不可分割的一部分。

人体微生物质量分布

资料来源:公开网络、中恒星光收集整理


微生物组研究进展
对于个体微生物组的研究其实更早于个体基因组,但微生物组数量庞大,种类繁多,其复杂性对研究造成了强大的阻碍,虽然也在少数微生物的研究上取得了较大的成果,但相比总量来说,仍远远不足。得益于近年个体基因组研究的兴起,大量基础研究手段、工具被开发,并且微生物组的研究得到各国政府的重视,资金和政策上的支持使得微生物组的研究、开发发展迅速,也使得深入了解微生物组成为可能。

近年全球主要微生物组研究计划

数据来源:公开资料、中恒星光收集整理


在人体微生物组中占比最高的肠道微生物是最主要研究对象,目前已经证实其与多种慢性病、精神疾病、免疫性症状存在一定程度的联系。其中,研究进展最快的是代谢病,特别是肥胖症和糖尿病。
过往研究指出,肠道细菌中的条件致病菌数量升高是引起肥胖、糖尿病的重要致病因素。这类细菌在肠道中一般是无害的,但是当其进入血液的时候,容易导致炎症反应,白细胞产生的炎症因子将对胰岛素受体造成破坏,进而降低胰岛素敏感性,使人进食时难以产生饱腹感。此外,此类病菌还会进一步加速脂肪合成,降低脂肪燃烧速度,增加减肥难度。
而最新的几项研究从微生物的角度分析了人类的进食行为。耶鲁医学院的研究团队发现,当肠道微生物消化高热量食物时,会产生大量醋酸盐并在进入大脑后激活副交感神经系统,发出分泌胰岛素的指令,加快细胞能量储存;同时,饥饿激素还会大量产生,催促再次进食。而法国鲁昂大学研究团队发现了大肠杆菌K12,其数量会随着进食而不断增加,当达到一定数量时就会释放一些特殊蛋白,刺激大脑减轻饥饿感,从而促使进食停止。由此可见,肠道微生物发挥着各类调节机制,如果菌群失衡,调节机制失效将容易导致肥胖,并进一步造成胰岛素抵抗这种糖尿病前兆。
除了肥胖、糖尿病外,目前多项研究也指出肠道微生物同抑郁症、精神分裂症、帕金森、结肠癌、类风湿性关节炎等存在较大的相关性。

肠道微生物近年研究成果

资料来源:公开网络、中恒星光收集整理


微生物组产业应用
人类对于微生物的应用由来已久,从利用酵母菌来酿酒、制作面包到利用微生物代谢产物来生产抗生素等早已是人类生活中不可缺少的一部分。而对于人体健康,利用益生菌饮品来促进肠道生态平衡也不再新鲜。但是过往由于研究手段的缺失,进一步利用人体微生物组维持人体治疗疾病、维持健康的应用停滞不前。得益于个体基因组研究热潮,低成本高通量基因测序技术的出现、运算和成像技术的改进,以及数据分析工具的革新等,使得微生物组研究快速发展,将研究成果转化为产业应用也成为可能。
与人体基因组相比,微生物组状态能实时反映人体当下的健康状况,并且人类对于微生物组生态的介入更为容易,这意味着通过改变人体微生物组实现维持健康、治疗疾病的应用可能在进展上将后来居上,更领先于基因治疗。在近期的研究中发现,检测肠道菌群可用于伴随诊断,首先是利用高通量测序等方式对体内菌群做检测诊断,之后根据菌群的组成选择个性化的治疗方式,利用益生菌、益生元、药物等针对靶向菌群进行调节,或者直接使用粪便移植这类菌群移植手段重构微生物生态。例如在肥胖治疗中,我国上海交大赵立平团队就曾通过定制饮食来调节菌群,降低了导致肥胖的条件致病菌的数量,帮助一位体重超过175公斤的患者成功减重超过50公斤。此外,还有例如通过益生菌、抗生素等调节肠道菌群,有效改善阿兹海默症病况;通过饲喂特定肠道菌株达到提升癌症免疫治疗药物的疗效等等应用不断出现。
目前,在微生物组产业化上进展较快的是针对健康人日常保健所开发的食物、饮品,例如乳酸菌饮料、儿童益生菌冲剂、低聚果糖等。该领域经过多年的发展,早已形成了个超过200亿美金的庞大市场。但纵观市场,多数与肠道健康有关的保健品效果甚微,更多的只是套用微生物作为宣传概念。微生物组产业的真正潜力应该是针对疾病患者的诊断、治疗和康复上。虽然微生物组研究工作进展快速,但人类对于自身微生物的了解仍远远不足,在个体功能上还未完全识别,并且微生物间又会互相影响,因此对于利用微生物进行治疗仍然任重而道远。

在人体微生物组学公司中,除了益生菌等保健品开发企业外,大体可以分为微生物组检测、生物治疗和粪菌移植三类。

● 微生物组检测
微生物组检测是利用宏基因组等基因测序手段,通过检测人体微生物组构成、数量等多样性状况,并利用数据进行比对分析,从而对人体健康情况进行判断和预测,给出营养指导意见或者治疗意见。这类公司与个体基因组检测公司较为相似,是微生物组产业中发展相对较快的领域。国外有uBiome、Arivale、The American Microbiome Institute等知名公司,国内则有华大基因、量化健康、hcode等公司走在微生物检测最前列。
微生物组测序所产生的数据量远超个体基因组,因此对于数据的运算、分析、储存能力提出非常高的要求。并且,微生物组的数据库建立仍处于非常早期阶段,只有建立足够庞大的数据库,才能判断菌群构成是否正常,使评价的结果更为准确。

● 生物治疗
生物治疗主要是根据各类疾病与特定菌群的相关性,开发针对菌群的靶向药物或制剂,对可能的致病菌数量、活跃度等状况进行改造,从而实现治疗疾病的目的。国际上较为知名的企业有Seres Therapeutics、Assembly Biosciences、Second Genome等公司,其中发展最快的Seres和Assembly已经成功上市。
这些微生物组药物开发公司关注的方向有所不同,例如Seres主要关注传染类、代谢类疾病和炎症等;Assembly主要研发治疗艰难梭状芽胞杆菌感染的口服剂。但目前相关药物均处于研发阶段,且困难重重,研发风险巨大。例如在2016年7月,Seres公司被寄予厚望的用于治疗复发性艰难梭菌感染药物SER-109二期临床宣告失败,导致公司股价大跌70%。
药物开发瓶颈在于人类对菌群的了解仍十分肤浅,对于菌种身份、功能鉴定不明确,无法真正针对细菌个体进行干预,所以治疗效果往往不佳。微生物治疗药物的研发道路仍有很长的路要走。

● 粪菌移植
粪菌移植是通过移植健康人的粪便样本至病人肠道内,来改造、修复、重建病人的菌群系统,从而实现治疗的目的。粪菌移植是除了生物治疗外的另一种对肠道菌群进行干预的方法。与微生物治疗药物不同的是,粪菌移植的早已投入了实际应用中。在1958年就有利用健康人粪水进行灌肠拯救腹泻患者的记载;而截止到2016年,全球已经进行了超过15000例的粪菌移植治疗,在治疗艰难梭状芽孢杆菌感染(CDI)上达到近90%的治愈率,临床效果证明有效。
目前美国、荷兰等地已有多家非盈利性的“粪便银行”出现,帮助储存健康粪便用于治疗、研究;并有Open Biome、MaaT Pharma等从粪便中提取菌群,制备开发粪便样本的企业出现。而在国内,关于粪菌移植的研究也正快速起步,目前国内在南京、厦门、广州、重庆等多地已出现多家粪菌库。
但是,粪菌移植虽然已经大量投入临床使用,但对其具体的作用机制仍未探明,并且临床标准化的操作流程还未形成,例如如何剔除杂质、分离致病菌并保留所需菌群以及移植剂量、途径等皆未完善,行业还有待进一步规范。

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