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基因测序与巨头Illumina ── 中恒星光产业洞见系列(12)
 Kay & Hank          2017-01-23


自上世纪
80年代第一代基因测序技术出现后,经过漫长的数十年等待,基因测序行业终于在近年爆发,新技术、新应用层出不穷,相关企业不断涌现。在近期,Illumina等行业内巨头更是大动作频发,将基因测序又一次推上风口浪尖,备受市场关注。本文将从基因测序基本概念出发,梳理技术、产业链情况,并重点分析巨头Illumina的发展之路与产业布局。


基因测序的意义
 
谈及基因测序,不得不先说说精准医疗。精准医疗是一种个性化、定制化的医疗模式,其以个体数据为基础,加上环境、生活方式、既往病史及诊疗方式等信息,通过全方位分析,得到相应医学信息并最终依此设计出个性化的最优治疗方案。而人体基因组数据则是精准医疗最为主要的数据来源与诊断依据之一。


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基因检测在精准医疗中的应用 

 
基因测序凭借高灵敏度、高精度、高通量以及低成本等优势,成为基因检测技术中获取人体基因组数据的主流技术之一。从具体技术层面来说,人体基因组由30亿对碱基组成,不同人之间基因组的差别只有千分之五,这些微小的差异决定了每个人体态特征甚至是疾病等的不同。而基因测序通过分析DNA(或RNA)片段中的四种碱基(腺嘌呤、胸腺嘧啶/尿嘧啶、胞嘧啶与鸟嘌呤)序列的排列方式,将个体基因排序信息和已知的基因突变数据库进行比对,分析其中的异常突变信息,进而可以诊断疾病或预测患病风险。


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基因测序为基因检测主流技术 

数据来源:银河证券研究所


基因测序技术简介
 
随着测序技术的不断发展,目前产生了三代基因测序技术。1977Sanger等发明的双脱氧核苷酸末端终止法和Gilbert等发明的化学降解法标志着第一代测序技术的产生。21 世纪初至今,以罗氏公司的454技术,Illumina公司的Solexa技术和Life Tech公司的SOLID技术为代表的第二代测序技术(Next generation sequencing,简称NGS)迅速发展。近几年来,随着HeliscopePacBioOxford Nanopore 等公司单分子测序仪的推出,第三代测序开始得到关注。


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基因测序技术发展历程 

数据来源:艾瑞咨询 

 
第一代测序技术:
第一代测序技术主要是1975年由SangerCoulson提出的双脱氧链终止法(又称Sanger法)。1977年,Sanger用此技术测定了第一个基因组序列,自此人类开始步入基因组学时代。至1986年,ABI公司(后与Invitrogen合并为Life Tech)基于Sanger原理推出了第一台全自动基因测序仪,大大提高了测序的速度和准确性,将基因测序带入自动化时代。 
同一时期还出现了焦磷酸测序法、链接酶法等其他测序技术,它们一同成为了第二代测序技术的基础。 

 
第二代测序技术:
进入20世纪后,随着人类基因组计划的完成,人类对基因应用的想法越来越广,第一代测序方法已经不能满足大规模测序以及商用化的需求,这促使了第二代测序技术的诞生。 
第二代测序技术主要有Illumina公司的边合成边测序法、可逆链中止法,Life Tech公司的连接测序法,Roche公司的焦磷酸测序法。这些技术能同时对几十万至几百万条DNA进行测序,大大提高了检测速度同时降低了检测成本,把完成一个人类基因组的测序的时间由最初的3年缩短到1周。虽然第二代技术的准确率不俗,但在测序前需要用PCR手段对基因片段进行扩增,不免增加了错误风险,同时不太适合对全新基因片段进行测序。但是瑕不掩瑜,第二代技术出现至今仍然是最为主要的测序手段。 

 
第三代测序技术: 
第三代技术的应用只比第二代技术稍晚几年。主要以PacBio公司和Oxford Nanopore公司的纳米孔单分子测序技术为代表。其最显著的特点是测序过程中无需进行PCR扩增,避免因PCR偏向性导致的系统错误。同时,基于该技术,测序仪体积有望大幅缩小,例如Oxford Nanopore就推出了便携式掌上测序仪。但该技术准确率低下,虽然已出现了十多年,应用范围仍然很小,技术还有待进一步完善。


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各代测序技术参数比较

 数据来源:公开资料、中恒星光整理


基因测序行业概况
 
得益于测序成本呈现几何级别的下降和商业化的逐步推进,基因测序市场发展迅猛。根据BCC Research的数据显示,全球基因测序市场规模在2013年达到45亿美元,并有望在2018年达到近117亿美元的规模。

数据来源:BCC Research、中恒星光整理


从全球市场上看,北美地区,特别是美国,作为精准医疗的先行地区,基因测序技术在很早就得到重视,行业发展迅速,因此占据了最大的市场份额。

数据来源:GEN、中恒星光整理


根据
Markets& Markets预测,中国测序市场为全球增速最快的市场之一,在2012-2017年间的年均复合增长率有望达到20%-25%。从二代测序仪的数量上看,中国拥有259台二代测序仪,仅次于美国的5492台,为全球第二大测序仪市场。


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2012-2017年全球基因测序市场增长情况 

数据来源:Markets&Markets、艾瑞咨询

 

数据来源:Omicsmap、中恒星光整理

 
基因测序产业链


▶ 上游:两大寡头全球垄断
基因测序行业上游为测序仪器和试剂生产供应商。目前测序上游几乎被IlluminaLife Tech2013年被Thermo Fisher收购)两大国外巨头垄断,高技术壁垒和封闭性的特点使得垄断格局在短时间内很难被打破。
Omicsmap数据显示,截止目前全球近7400台测序仪,其中84%Illumina的产品,共6203台;而Life Tech名列第二,共731台,占比近10%。两者占据超过94%的市场份额。

数据来源:Omicsmap、中恒星光整理


在试剂等耗材方面,主要有
IlluminaRocheThermo FisherAgilent Techepicentre等公司,而国内则有华大基因、贝瑞和康等。但由于仪器厂家多采用封闭式系统,通过仪器捆绑销售试剂等耗材进行盈利,因此测序仪巨头在耗材领域同样拥有强大的话语权。以Illumina为例,其耗材的收入占比就超过50%,是重要的收入来源,这使得仪器巨头们想尽办法把控耗材环节。
上游产业各巨头公司纷纷开始依托优势往下游延伸,如Illumina收购了测序服务商Verinata和数据分析软件供应商NextBio,并成立了基因组学应用公司Helix,意图打通产业链中下游,打造平台型企业。而在第二代测序竞争中完败的Roche,则是下重注于新一代技术,希望实现技术上的跨越。

 
▶ 中游:数据解读能力制约产业发展
行业中游为基因测序服务提供商,包括提供测序数据以及相应的数据解读、分析等服务,以及相关的大数据、云计算等附属产业。由于上游技术门槛过高,因此一般企业都选择从门槛最低的测序服务开始切入市场。企业大量涌入,仅中国国内就有近200家,全球有超过1000家企业从事基因测序相关业务,总体市场呈现分散、碎片化。国际领先的测序服务商包括23andMeKnome等,国内则有华大基因、贝瑞和康、诺禾致源等。
根据BCC Research预测,测序服务市场是整个产业链中增长最快的, 2016年预计全市场规模约35亿美元,过往5年年均复合增长率近30%。而根据Illumina的预估,基因测序服务市场的预计容量约200 亿美元。
由于技术门槛低,测序服务商同质化严重,因此其核心竞争力在于数据分析解读能力而非单纯的提供数据。基因测序所得到的原始数据并不能提供关于疾病的有效信息,需要后期经过基因组的比对等多个步骤才能得到基因变异信息,从而为诊断和治疗提供参考。可以说对数据的分析解读是全产业链中最关键一环,决定了基因测序的应用价值。但是由于交叉学科人才缺失、运算能力尚未达标、基础研究还未到位等制约因素,大多数测序服务商对数据的解读能力很弱,难以转化为具有医疗实用价值的信息。即使如知名巨头们,也都处于摸索阶段,仅在几个特殊领域证明了其测序服务的价值。类似于23andMe这类消费级别的测序商来说,其提供的解读信息更多的偏向于娱乐性质。
测序服务的未来还得建立在配套基础设施的完善上,各大知名的IT巨头早早就意识到这点并开始了布局。例如GoogleAmazon等公司已经建立了基因组云计算平台和数据库平台,专注于解决基因数据量过于庞大的问题;而Intel等硬件厂商则是在运算能力上提供助力,提出在2020年前将现有分析运算能力提升100倍的目标,开发让全基因组分析在24小时内完成的芯片;还有例如IBM开发的Watson人工智能系统,利用AI自主学习和分析,将基因分析过程智能化,结合其他个性化信息提供治疗方案建议。只有这些基础设施以及基础知识逐步完善,基因测序服务价值才能进一步提升。


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下游: 应用空间广阔
从应用领域上划分,基因测序不止可以用于疾病诊断、治疗、药物开发等医疗领域,还可以应用于环境污染治理、生物多样性保护、农牧业育种等多个非医疗领域。而从消费终端上看,主要有个人消费者、医疗机构、药厂、科研单位等。


其中,在医疗领域,生殖健康和肿瘤是目前最受关注的两个细分市场。
基因测序技术在生殖健康领域大致有无创产前检查、胚胎植入前检测等应用。该领域的起步较早,技术也较为成熟,有效性已得到广泛证明,是现在最为重要的应用之一。无创产前检查利用母体血浆中胎儿游离的DNA,预测常见的染色体病变,例如21-三体综合症等。而胚胎植入前遗传学诊断则是在试管婴儿体外受精过程中,对有遗传疾病风险的胚胎进行筛查,保证胎儿健康。在我国,这些应用已经在国家规范监督下开始小范围的试点工作,可以说是基因测序在医疗领域最早投入大规模商业化的应用之一。
而肿瘤诊断治疗则被认为是未来最有潜力的应用市场,根据Illumina估计,肿瘤市场未来将占全球基因测序服务市场规模的60%,有望达到120亿美元水平。癌症是一直是困扰人类的最大难题之一,而基因测序为癌症的筛查、诊断和治疗提供了全新的解决方案。首先,基因测序根据已知的150种左右肿瘤相关基因,对基因组进行排查,从而得到患病几率并进一步进行早期治疗。例如安吉丽娜朱莉因携带乳腺癌和卵巢癌易感基因BRCA1基因而主动切除乳腺及卵巢就是典型的例子。其次,在患病中后期,通过对用药前、后的基因检测可以准确的解读药物与基因的关系,确定药效,从而实现个性化用药,提高治疗的有效性。 
虽然基因测序的应用空间广阔,但归根究底还得依靠对基因数据的解读、分析能力。如果脱离了这些谈应用,那前景再光明也只能沦为空谈。

 
测试巨头Illumina
位于美国圣地亚哥的Illumina成立于1998年,是全球最大的第二代基因测序设备(NGS)和试剂生产商,占据了NGS测序仪器市场70%的份额,目前正将业务向中下游延伸至基因数据分析和测序产品应用领域。公司的核心产品和服务面向的客户包括基因研究中心、政府研究所、学校、医疗研究机构、制药公司、生物科技公司等。Illumina的创立源自于David Walt博士的光纤微阵列专利技术。CW集团风投公司的Larry BockJohn Stuelpnagel等人帮助公司实现技术的商用化。创业初期公司仅有7名员工,没有成型的产品,团队利用860万美元启动资金在并不大的厂房内围绕微阵列芯片技术做研发。次年,创始团队引入曾有成功创业经历的Jay FlatleyCEO,并帮助公司在2000年成功IPO,募集了1亿美元。然而当时公司的经营状况并不理想,因为产品并不能将测序成本降到足够低的程度,而技术的普及化通常需要价格足够低廉。与此同时,市场的竞争也日趋激烈,要胜出必须在技术上有所突破。意识到这点之后,Illumina利用上市公司融资平台走上了“买买买”的路径,通过一系列并购获得领先的技术,丰富了产品线,以及拓展了销售渠道资源。公司的转折发生在2006年,这一年收购了Solexa,这家公司的综合测序技术可以极大的提高测序效率,从而降低了测序成本,使得公司的产品具备被广泛应用的基础。Illumina整合了Solexa的技术,利用自己的销售网络快速将产品推广出去,并在当年首次实现了盈利,收入也同比翻番。其他被并购的上游企业包括做基因测序技术的CyVera Corp,做试剂的Epicentre等。为了向下游拓展业务,公司还收购了遗传变异测序服务公司Blue Gnome和做数据分析软件的Conexio等。除了并购Illumina也进行了一系列投资与合作,比如2016年初联合Bill GatesJeff BezosSutter Hill Ventures、以及ARCH Venture Partners投资1亿美元成立的Grail Bio,这是一家基于血液来诊断无症状个体的癌症从而实现预防和治疗的公司。以下是Illumina过去几年的并购与投资历程,布局从上游的测序技术到下游的数据分析、诊断以及服务。

 

数据来源:CapitalIQ、中恒星光整理


从分析
Illumina公司的财务状况我们可以延伸看到行业的一些现状。Illumina58%的收入来源于耗材的销售,这些耗材必须配合其专用设备使用,而设备的高技术壁垒使得公司可以长时间的依靠销售耗材盈利。Illumina的测序设备虽然是其技术精髓所在,但是激烈的竞争总是在挤压硬件的价格,这个现象在手机、芯片等其他硬件行业屡见不鲜,于是利用匹配独家耗材的模式变成了利润来源。公司的测序设备占销售收入27%左右的份额,主要系统分四大类:

  测序平台

  芯片扫描仪

  体外诊断测序仪

  法医基因组学测序仪

公司第三块收入来自于微阵列产品,可应用于DNARNA的分析,检测数以百万计的基因标记,这部分产品占收入比重14%Illumina在过去近10年里营收持续保持增长,年均符合增长率近30%。公司整体毛利率在70%左右较高水平,净利润率在20%左右,体现了技术壁垒带来的议价优势。

数据来源:公司年报、中恒星光整理

数据来源:公司年报、中恒星光整理


Illumina
目前已占据NGS市场绝大部分份额,为寻找新的收入增长来源公司已向中下游拓展业务。从另一角度来说,只有中下游市场的繁荣才能保证上游设备和耗材的销售热度。目前中下游市场主要应用领域有无创产前诊断,肿瘤诊断与治疗、遗传病风险评估和辅助生殖等。据Illumina预测基因测序服务市场容量将达到200亿美元,因此公司在这些应用领域均有布局。这里面无创产前诊断较为成熟,肿瘤诊断与治疗也在积极被探索和商业化,遗传病风险评估市场仍在培育中。肿瘤诊断和指导个性化治疗是最大的未来市场,预计规模可达千亿级别。肿瘤的传统医疗临床无效率高达75%,因其具有异质性和复杂性的特点。随着精准医疗的发展,肿瘤的治疗呈现个体化治疗的趋势。个性化用药以疾病靶点基因诊断信息为基础,以循证医学研究结果为依据,为患者提供个性化的治疗方案,从而提高治疗有效性,减轻不良反应,还可以促进医疗资源的合理利用。肿瘤的发生发展与上千种基因相关。目前肿瘤基因组已发现2000个已知和潜在的基因靶点,上百个肿瘤驱动基因已被确证。预计未来随着新靶点的发现和更多靶向药物的上市,该领域的市场空间有望明显提升。

资料来源:银河证券研究部


Illumina
公司在研发上的投入占收入比重接近20%,远超其他同业竞争对手。强大的研发能力和多年积累下的专利构筑极高的壁垒。通过并购和投资以及自身不断在研发上的投入,截止20162Illumina拥有577项美国专利以及406项在申请的美国专利。同时,公司能够不断推出领先于市场的产品,比如20173月将上市的NovaSeq系列测序仪,将使测序成本由原来的1000美元大幅降低至100美元,同时整体系统还比前一代HisSeqX便宜20%,通量还是其3倍,这个产品将使NGS技术的渗透率进一步提升。IlluminaNGS市场的优势使得竞争对手Roche干脆放弃二代市场,其他对手如Complete Genomics被华大基因收购。但同时Illumina也面临着多方面的挑战,首先,财务方面公司负债超12亿美元,资产负债率近45%,这将增加公司再融资的困难和成本。另外,从技术路径来说NGS作为第二代测序技术有其局限性,尤其是读长有明显短板,而竞争对手如Roche等公司已在下重注在第三、第四代技术上,虽然目前在准确率上还距NGS相差较远,但读长有明显优势,未来准确率提升上来之后有可能会在多个应用领域取代NGS
建立基因、疾病、与治疗之间的联系,数据解读目前是个瓶颈。基因测序产品应用的成熟度取决于对基因组数据解读的精准性,目前在 NGS 测序读长较短的限制下,解读能力主要受限于基于精确疾病分类的基因组数据匮乏。据 Ebiotrade调查,绝大多数被调查的从业人员认为数据的分析解读是影响测序产业发展最大的阻碍。数据有效分析的三要素包括高性能计算平台、专业的分析软件和高质量的大样本数据库。计算平台是用于对原始数据进行基础的处理和分析工作;分析软件和数据库是用于对疾病和治疗方式的解读和咨询。由处于中游的测序服务公司经过测试后提供的原始序列文件必须经过分析处理,才能提供有效的信息。因此,数据分析的有效性将决定下游市场公司的核心竞争力。人体基因组目前仅有3%能从临床给予解释,急需利用建立基因组上的突变信息与疾病之间的复杂关系,这个需要利用大量的数据结合算法建模型。包括Illumina等业内公司已经意识到这个环节的重要性并在这个领域进行投入,或许在不久的将来可以真正实现精准医疗、个性化治疗,为人类的生命健康事业带来革新。

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